Тестирование по расширенным
клиническим панелям генов

В большинстве случаев наследственные нарушения обмена веществ проявляются в первые же дни жизни. Иногда они могут оставаться нераспознанными у новорожденных, и диагноз может быть поставлен только через несколько месяцев и даже лет. Среди клинических проявлений вродженных дефектов метаболизма:

Аритмии: синдром удлинённого интервала QT (СУИQT), синдром Бругада, катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (КПЖТ);

Кардиомиопатия: аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ), гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП), дилатационна кардиомиопатия (ДКМП), изолированная некомпактность левого желудочка (ИНЛЖ);

Аневризмы и расслоения аорты: синдром Марфана, Синдром Марфана, аневризмы и диссекции грудной аорты (АДГА), синдром Элерса-Данло (классический тип, сосудистые типы I и II, кифосколиозный тип VI);

Дислипидемии: семейная гиперхолестеринемия, ситостеролемия, липодистрофии, MODY-диабет (моногенный диабет), предрасположенность к раннему развитию атеросклероза (повышение уровня триглицеридов, низкий уровень ЛПВП (липопротеинов высокой плотности)), вторичная миопатия (например, острый некроз скелетных мышц), связанная с терапией статинами.

Наследственные болезни нервной системы занимают особое место в генетической патологии. Не менее 3/4 всех наследственных болезней имеет те или иные клинические проявления патологии нервной системы.

«Клинические проявления наследственно обусловленных метаболических болезней печени чаще всего связаны с накоплением, отсутствием или недостаточным синтезом в организме одного или нескольких метаболитов. Эти заболевания могут проявляться в любом возрасте. Одна из трудностей ранней диагностики наследственных метаболических болезней печени связана с тем, что в период новорожденности у некоторых детей отсутствуют специфические расстройства, а поздние проявления схожи с заболеваниями ненаследственного генеза с клиническими проявлениями гепатита различной степени активности. Большинство наследственных метаболических болезней печени передаются по аутосомно-рецессивному типу, часть из них имеет Х-сцепленный тип наследования.»

Наследственные нарушения соединительной ткани — гетерогенная группа заболеваний, обусловленных генетическими дефектами белков внеклеточного матрикса и ферментов их биосинтеза, а также белков, участвующих в регуляции морфогенеза соединительной ткани. Соединительная ткань выполняет в организме большое количество функций — опорную, формообразующую, обменную, регуляцию иммунного ответа, и входит в состав практически всех органов и систем. Поэтому наследственно обусловленные нарушения структуры и функции соединительной ткани редко проявляются изолированным нарушением. В настоящее время известно около 300 заболеваний, которые встречаются в популяции с разной частотой. Наследственные нарушения соединительной ткани достаточно широко распространены. Синдромом Марфана страдает Майкл Фелпс (23 золотые олимпийские медали в плавании). Этот синдром также был у великого пианиста и композитора Сергея Рахманинова, скрипача-виртуоза Никколо Паганини и первого президента США Авраама Линкольна.

функции скелетных мышц, патологией нейронов и проводящих путей. Распространенность нервно-мышечных заболеваний колеблется в диапазоне 2,4–33,8 на каждые 100 000 человек, а заболеваемость варьирует по разным данным от 1,16 до 19 на каждый миллион человек в год.

Наследственная тугоухость — широкая группа различных генетических заболеваний, которые сопровождаются ослаблением слуха вплоть до полной глухоты. При этом нарушения слуха могут отсутствовать сразу при рождении, а развиться позднее, затрагивать одно или оба уха. Более 50% всех случаев врожденного и раннего ослабления слуха связаны с наследственными причинами. Остальные варианты являются следствием пренатального повреждения плода или приобретенной в раннем детстве тугоухости (TORCH-инфекции, бактериальные менингиты). Наследственная тугоухость является достаточно распространенной патологией — по некоторым данным, ее встречаемость составляет 1-2 случая на 1000-2000 новорожденных. Это выше частот моногенных заболеваний, включенных в национальную программу массового неонатального скрининга, проводимого в России (фенилкетонурия, муковисцидоз, галактоземия). Все формы наследственной тугоухости делятся по следующим признакам: сочетанию с другими нарушениями в рамках одной генетической патологии (синдромальные и несиндромальные формы), механизму передачи потомству (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные), причине нарушения слуха (кондуктивная, сенсоневральная и смешанная тугоухость). В настоящий момент известно более 100 генов, мутации в которых приводят к наследственным нарушениям слуха.
Панель включает в себя синдромальные и несиндромальные формы наследственной тугоухости.

Синдромальная форма наследственной тугоухости сопровождается заболеваниями других органов и систем:

• Аутосомно-доминатные синдромальные нарушения слуха:
  • Синдром Ваарденбурга;
  • Бранхио-оторенальный синдром;
  • Синдром Стиклера;
  • Синдром CHARGE;
• Аутосомно-рецессивные синдромальные нарушения слуха:
  • Синдром Ушера;
  • Синдром Пендреда;
  • Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена;
  • Болезнь Рефсума;
• Х-сцепленные синдромальные нарушения слуха:
  • Синдром Альпорта;
  • Синдром Мора-Транебьерга.

Несиндромальная форма:

• Несиндромальные формы наследственной тугоухости являются наиболее распространенными вариантами данного состояния — ими обусловлено от 60 до 80% всех случаев врожденных нарушений слуха, передающихся по наследству.
• При несиндромальной форме снижение слуха не сопровождается заболеваниями других органов и систем, которые наследуются вместе с тугоухостью.
• Аутосомно-рецессивный тип наследования встречается у 70-80% больных с несиндромальной глухотой, аутосомнодоминантный — в 10-20% случаев, Х-сцепленные формы — в 1-3%.
• Наиболее часто встречается аутосомно-рецессивная несиндромальная глухота, связанная с мутацией гена GJB2. Ген GJB2 кодирует белок коннексин-26, участвующий в формировании межклеточных связей в нейросенсорном аппарате внутреннего уха.

Эпилепсия — хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными, не провоцируемыми приступами нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных или психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов. Это одна из распространенных форм неврологической патологии детского возраста. Частота эпилепсии в популяции составляет 0,5–0,75%, а среди детей — и до 1%. Распространенность фебрильных судорог достигает 5% среди детей до 6 лет, в некоторых странах — до 8–14%. У 70% пациентов эпилепсия дебютирует в детском и подростковом возрасте. Более 65% случаев заболевания вызваны генетическими причинами. Эпилепсия, вызванная мутацией гена, может передаваться по наследству. В большинстве случаев мутации возникают вновь (de novo), на ранних этапах внутриутробного развития ребенка. Более 40% пациентов не знают о причинах своего заболевания!

Диагностика с использованием панели «Наследственная онкология и факоматозы» может быть рекомендована пациентам с подозрением на наследственное заболевание, ассоциированное с высоким риском развития рака, а также пациентам с подозрением на наследственный опухолевый синдром или наследственный рак в семье.

Необходимость проведения данного исследования:

• Выявление возможного генетического дефекта, как причины развития онкологического заболевания;
• Возможность предсказания дальнейшего развития заболевания;
• Выбор наиболее эффективного метода таргетной терапии, нацеленной на конкретный вид опухоли.

Митохондриальные заболевания — группа наследственных заболеваний, связанных с нарушениями работы митохондрий. Энергетический обмен клетки представляет собой сложный, многоступенчатый процесс метаболических преобразований: обмен пирувата, окисление жирных кислот, цикл Кребса, функционирование дыхательной цепи, окислительное фосфорилирование. В митохондриях происходит синтез 95% клеточной энергии (в виде молекул АТФ), идущей на поддержание жизни и роста организма. Когда митохондрии имеют генетические, структурные или биохимические дефекты, в клетке вырабатывается всё меньше и меньше энергии, что приводит к нарушению её функции.

Митохондрии содержат собственную небольшую кольцевую ДНК, которая кодирует только 37 генов. Однако в работе митохондрий участвует около 3000 генов, подавляющее большинство из них контролируются ядерной ДНК. В данную панель входят именно ядерные гены. При необходимости, у нас можно отдельно заказать секвенирование митохондриальной ДНК.

Наследственные болезни бронхо-легочной системы занимают одно из лидирующих мест в структуре заболеваемости у взрослых и детей. Поражения органов дыхания могут быть изолированными либо одним из проявлений наследственного заболевания. Подавляющее большинство наследственных пульмонологических заболеваний манифестирует в детском возрасте и требует пристального внимания в связи с трудностью диагностики и необходимостью назначения широкого спектра исследований.

Заболевания желудочно-кишечного тракта занимают одно из основных мест в структуре общей заболеваемости человека и являются актуальной проблемой клинической гастроэнтерологии. Данные заболевания требуют пристального внимания в связи с трудностью диагностики, необходимостью назначения широкого спектра исследований. Подавляющее большинство наследственных болезней пищеварительной системы проявляются в детском возрасте.

Хронические заболевания почек представляют собой серьезную проблему для здравоохранения. Они сопровождаются медленным, скрытым нарушением всех почечных функций, о чем пациент длительное время не подозревает. Хронические заболевания почек сопряжены с высоким уровнем заболеваемости и смертности, приводят к резкому снижению качества жизни, а также требуют применения дорогостоящих методов заместительной терапии в терминальной стадии — диализа и пересадки почки.

Туберозный склероз — редкое генетическое заболевание из группы факоматозов, при котором во множестве органов и тканей образуются доброкачественные опухоли (гамартомы). Возникающие нарушения носят полисистемный характер. Туберозный склероз (далее — ТС) — это непрерывно прогрессирующее генетически детерминированное заболевание из группы факоматозов с широким спектром клинических проявлений вследствие образования доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах и тканях человеческого организма, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие, желудочно-кишечный тракт, эндокринную и костную системы. Синонимы ТС — болезнь Бурневилля-Прингла, центральный нейрономатоз, нейрокожный синдром типа Бурневилля, EPILOIA (epilepsy, low intelligence, angiofibroma), синдром себорейной аденомы, судорог и умственной отсталости.

Основные симптомы при туберозном склерозе могут включать:

• множественные пятна гипопигментации на коже, ангиофибромы лица, участки «шагреневой кожи»;
• множественные доброкачественные опухоли в различных органах, в том числе, в парных: опухоли сердца, поликистоз почек, кисты легких, гамартомы печени, ректальные полипы;
• множественные гамартомы зрительного нерва или сетчатки;
• субэпендимальные узлы, субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома;
• повреждения мозга могут вызвать эпилепсию, снижение интеллекта;

Манифестация чаще приходится на первые годы жизни. Возможны различные по тяжести варианты течения. В легких случаях пациенты имеют ряд факультативных неспецифических симптомов и не знают о своем диагнозе.

Проведение исследования показано:

Умственная отсталость — задержка развития психики, проявляющаяся нарушением интеллекта и ведущая к социальной дезадаптации. Нарушения могут касаться не только интеллектуального развития, но и эмоционально-волевой сферы, речи и моторики. Принято считать, что 25-45% всех случаев умственной отсталости имеют генетические причины. Расстройство аутистического спектра (РАС) — нарушение психического развития, которое проявляется в раннем возрасте и характеризуется проблемами социального взаимодействия и наличием стереотипий (повторяющихся действий). В ряде случаев у пациентов с РАС так же наблюдается умственная отсталость. РАС диагностируется во всех расовых, этнических и социально-экономических группах, в пять раз чаще встречается у мальчиков, чем у девочек. По оценкам ВОЗ, в мире один ребенок из 160 страдает РАС. В России распространенность составляет один случай на 100 детей, но официальный диагноз ставится не всегда.

Клиническая картина обычно становится очевидна в детском возрасте: около 50% родителей отмечают необычное поведение ребёнка по достижении 18 месяцев, а к 24 месяцам на отклонения обращают внимание уже 80% родителей. Необходимо показать ребенка специалисту (неврологу, психиатру, генетику) при следующих симптомах:

• К 12 месяцам жизни отсутствуют лепет и жестикуляция (ребенок не показывает на предметы, не машет рукой при прощании);
• К 16 месяцам ребенок не говорит первые слова;
• В 2 года у ребенка нет спонтанной речи (фразы из двух слов, кроме случаев диагностированной эхолалии);

Внезапная беспричинная потеря социальных или языковых навыков в любом возрасте. При исключении негенетических причин умственной отсталости и/или расстройств аутистического спектра, врач заподозрит наследственную патологию.

Х-сцепленная умственная отсталость (MIM 300260) — клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, обусловленных мутациями, локализованными на хромосоме X. Помимо тяжелой умственной отсталости, они характеризуются гипотонией в детстве, которая сменяется прогрессирующей мышечной спастичностью, судорогами, мягкими дисморфическими чертами лица, нарушением развития речи, аутистическими чертами в поведении. Суммарная частота данных заболеваний варьирует от 1:1000 до 1,8:1000 в общей популяции.

Х-сцепленная умственная отсталость ведет к глубокой инвалидности вследствие тяжелого поражения центральной нервной системы. Половина родителей замечают необычное поведение ребёнка по достижении 18 месяцев, а к 24 месяцам на отклонения обращают внимание уже 80% родителей.

Проблема нарушений нервно-психического развития у детей носит медико-социальный характер в связи с высокой распространённостью патологии. Частота умеренной и тяжелой умственной отсталости (IQ менее 50) в популяции составляет 0,3–0,5%, а с учетом легких форм (IQ от 50 до 70) она достигает 1,5–3%. В Российской Федерации нервно-психические расстройства составляют 22,5% от всех причин детской инвалидности. Принято считать, что от 25-45% всех случаев умственной отсталости обусловлены генетически. В настоящее время известно более тысячи наследственных болезней, сопровождающихся недоразвитием интеллекта, среди которых особое место занимают заболевания, сцепленные с хромосомой X.

Раннее установление точного диагноза дает возможность своевременного вмешательства, предсказания дальнейшего течения болезни и выбора наиболее эффективной стратегии лечения и медико-социальной поддержки. Кроме того, определение типа наследования и информация о генотипе пациента и родителей необходимы при планировании беременности для снижения рисков рождения больных детей.

Панель включает в себя гены, ассоциированные с нарушениями иммунной системы, а так же с синдромами, при которых помимо других проявлений есть и иммунодефицитные состояния.

Наследственные первичные иммунодефициты обычно проявляются сразу после рождения или в течение первых двух лет жизни. Однако менее выраженные генетические дефекты иммунного ответа могут манифестировать и позже, на втором-третьем десятилетии жизни (например, общая вариабельная иммунная недостаточность).

В литературе описано более 100 синдромов, связанных с нарушениями иммунитета. Молекулярные основы многих из них выяснены. Наследственные формы первичных иммунодефицитов, как правило, характеризуются аутосомно-рецессивным или Х-сцепленным рецессивным типом наследования.

Иммунодефицитные состояния могут проявляться:

• увеличением частоты инфекционных заболеваний;
• тяжестью их течения;
• длительностью инфекционных процессов;
• развитием тяжелых необычных осложнений и проявлений;
• наличием инфекционных болезней, обусловленных микроорганизмами с низкой патогенностью.

У пациентов с нарушениями иммунитета часто наблюдаются повторяющиеся респираторные инфекции, сопровождающиеся тяжелыми бактериальными осложнениями (пневмонии, менингит, сепсис), могут быть повторящиеся инфекции желудочно-кишечного тракта, а также общая задержка физического развития ребенка. Кроме того, встречается недоразвитие миндалин и лимфатических узлов, нарушение процессов всасывания в кишечнике, хронические отиты, синуситы, конъюнктивиты, пиодермии.

Целый ряд гинекологических заболеваний может приводить к развитию репродуктивных нарушений, таких как бесплодие, невынашивание беременности и акушерские осложнения. По статистике женское бесплодие является причиной около 45% бесплодных браков. Значительный вклад в данную группу болезней вносят генетические факторы. Женское бесплодие более многогранно, чем мужское, т.к. в женском организме помимо формирования здоровой яйцеклетки, происходит процесс закладки эмбриона, а также должны быть созданы условия для нормального протекания беременности. Восстановление репродуктивной функции у женщин является актуальной медицинской и социальной проблемой.

Как правило, родители не подозревают, что являются бессимптомными носителями редких заболеваний, которые могут передаваться детям, поэтому проведение исследования рекомендовано всем парам при планировании беременности, а особенно:

• При наличии наследственных или врожденных заболеваний в семье или у родственников;
• При наличии любых случаев младенческой или детской смертности в семье или у родственников;
• При повторных спонтанных абортах и мертворождении;
• При близкородственных браках.

Типы наследования:

При доминантном типе для развития заболевания достаточно получить один патогенный аллель от одного из родителей. Наследование происходит случайным образом. Болезнь диагностируется в каждом поколении, вероятность передачи детям патогенной мутации составляет 50%. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой.

При рецессивном типе заболевание развивается только у гомозигот, то есть у пациентов, которые унаследовали по одному из патогенных аллелей от каждого из родителей. У здоровых родителей, которые тем не менее являются гетерозиготными носителями заболевания, могут рождаться больные дети. Вероятность рождения больного ребенка в таких семьях составляет 25%. Если один из родителей болен, а второй не является носителем данного заболевания, у пары могут родиться здоровые дети.